氰基丙烯酸酯医用胶的研究进展

编辑:cgsoft 时间:2013年05月16日 访问次数:3624

李似姣 
(浙江师范大学 化学与生命科学学院)
摘要:本文介绍了氰基丙烯酸酯医用胶粘剂的发展、特性、粘合机理及应用方面的研究。
关键词:氰基丙烯酸酯   医用胶粘剂  应用
前言
伤口快速胶粘剂,是一种医用胶粘剂,而医用胶粘剂又可为两大类:一是适于粘连骨骼等的硬组织胶粘剂,如甲基丙烯酸甲酯骨水泥;另一类是适于粘接皮肤、脏器、神经、肌肉、血管、粘膜等的软组织胶粘剂。一般采用α-氰基丙烯酸酯类为医用化学合成型胶或纤维蛋白生物型胶,如WBA生物胶粘剂[1]。纤维蛋白生物型胶是从异体或自体血液中产生的,它富含纤维蛋白原和因子Ⅷ,对脆弱拟杆菌、大肠杆菌和金葡杆菌等有杀菌作用。耳鼻喉科专家们把这种蛋白胶用于各种动物和人的伤口上,结果令人满意。但是使用异体血制的蛋白胶有传染肝炎和爱滋病的可能性。自体血产品较安全,但不适合急症医治需要,因为要临时从伤员自己身上抽血制取纤维蛋白生物胶再来粘合自己的伤口,这是很难做到的[2]。并且纤维蛋白生物胶粘合速度慢、强度不高,不适合紧急治疗,因而人们把注意力放在氰基丙烯酸酯类胶粘剂的研究上。
1氰基丙烯酸酯类胶粘剂的历史发展
    据统计,世界上每年要做400万例以上的外科手术。传统上采用手术缝合线和纤维来缝合手术伤口,由于空气和体液渗漏所造成的并发症是常见的,严重的甚至会造成对病人生命的危害,显然,这并不是最佳的处理创伤愈合的方法。1959年美国EAST MANKODAK 公司首次推出α-氰基丙烯酸酯快速胶粘剂Eastman910,用于粘合皮肤和止血。随后以α-氰基丙酸酯为主体的这类“瞬间胶粘剂”便快速发展起来,它的瞬间粘合能力,尤其是粘合人体组织的能力受到医学界的青睐[3],并推动了发展各种医用胶粘剂的热潮。美、日、俄、德等国的研究进行较早,现已发展得较为成熟,例如由美国出品的牌号为AU-CRYLATE (主要成分为α-氰基丙烯酸正/异丁酯)、由德国出品牌号为HSTOACRYLBLUE (主体胶为α-氰基丙烯酸正丁酯)、由加拿大出品的牌号为PERIACRYL。我国1962年起开始研究和生产医用胶粘剂,迄今为止,主要品种有α-氰基丙烯酸乙酯、丁酯、异丁酯等,用作替代外科手术缝合及组织粘结,在北京、上海、天津、南京、西安等地医院均有临床应用。随着医用高分子材料和临床技术的发展,医用胶粘剂已由一种发展到几十种类型,由α-氰基丙烯酸酯扩大到其他高分子化合物和天然高分子,如血纤蛋白、聚氨酸、丙烯酸酯等,它们在医学上作为皮肤、血管、脏器和止血粘合材料而得到广泛应用。Coover等人[4]发现它能粘结生物组织、被作为一类新型医用胶粘剂使用。20世纪60年代初生物粘接剂风靡一时,在动物实验和临床应用中取得了丰硕成果。但到70年代中期,世界各国对它的兴趣有所减弱,主要原因唯恐引起癌症。但20多年来,数以千万计的病例还没有发现产生肿瘤的后果。因此,目前国内外对医用胶粘剂的研究又活跃起来。在临床应用方面,氰基丙烯酸酯类胶粘剂用于闭合创口、皮肤移植、管腔器官连接以及肝、肾、肺、脾、胰、胃肠道等损伤的止血。此外,眼科、骨科、口腔科都广泛地使用了氰基丙烯酸酯类胶粘剂[3,5]
氰基丙烯酸酯类胶粘剂主要成分是长链酯单体,用于组织后,在室温下就能形成一层薄膜覆盖伤口。早期产品有引起局部炎症和骨损伤的副作用,并且早期的α-氰基丙烯酸酯多采用氰乙酸酯与甲醛反应来合成,需用催化剂甲醛和苯等有毒溶剂,由于医用胶粘剂性能指标要求严格,致使合成工艺复杂、成本高[2,6-8]。经逐步努力,人们采用无毒溶剂,无催化剂条件合成α-氰基丙烯酸乙酯获得成功。此法特点是分离提纯简单,预聚体易于裂解,产品纯度高等[6]。有人用经精制的产品用于人鼻成型术粘合,无并发症发生。Mizrahis曾报告在急诊室用α-氰基丙烯酸正丁酯粘合儿童面部、头皮、四肢共1500余处伤口,一周后仅10处(0 6%)裂开,28处(1 8%)感染。如果把胶粘剂作间断点用,可使烧灼感减轻。随着α-氰基丙烯酸乙酯合成工艺的发展,其优点得到明显展示,应用范围和前景将越来越广阔,目前,加拿大和欧洲一些国家使用胶粘剂已相当普遍[2]
2氰基丙烯酸酯类胶粘剂的特性
氰基丙烯酸酯胶粘剂为单组分、液态、无溶剂型胶粘剂,具有室温固化、固化速度快、粘合力强等特点,其结构式为:NC-C=CH2COOR其中R为1-16个碳原子的直链或带支链的烷基、芳基、烷氧基、环烷基等,如用氰乙酸乙酯与多聚甲醛反应就可以合成α-氰基丙烯酸乙酯。 
 在微量阴离子存在时,它能产生瞬间聚合反应。对橡胶、金属、塑料、陶瓷、玻璃、生物体组织等极性材料都能产生较强的粘合。蛋白质是组成生物体中各种细胞的基础物质,是氨基酸的线型高聚物,首尾由-NH2及-COOH组成。有机胺类是该类酯单体聚合的重要催化剂,所以当氰基丙烯酸酯用于生物体组织时会迅速聚合而起到粘接作用。
氰基丙烯酸酯类胶粘剂是有一定局部毒性的。有人运用荧光显微技术研究了聚合后的氰基丙烯酸酯对细胞的作用,结果发现聚合后的氰基丙烯酸酯微粒可以进入组织细胞,其降解产物可能导致细胞壁的溶解。Nesburn等曾用甲酯、异丁酯、正辛酯等对单层细胞进行培养和对新鲜弥散细胞作用进行研究。结果表明,正辛酯无明显毒性,异丁酯有极小毒性,而甲酯则毒性较大,它可以影响细胞膜的代谢而致细胞死亡。[9]但是,氰基丙烯酸酯类胶粘剂的毒性是短暂的、可消失的。
氰基丙烯酸酯类胶粘剂同生物胶粘剂一样对细菌有抑菌作用。其中对金黄色和白色葡萄球菌、四联球菌、枯草杆菌均有高度抑菌作用,对溶血性链球菌、甲型链球菌、肺炎双球菌、绿脓杆菌、大肠杆菌、变形杆菌均有抑菌作用,对酵母菌的抑菌作用较低[9]。操作方便应是胶粘剂所具备的重要条件。在这方面氰基丙烯酸酯类胶粘剂较目前其它医用胶粘剂有更大的优越性。因为这类胶液用量极微,达到精确粘合,其聚合速度或粘稠度藉改性剂的加入得到改变,还可以在其中加入颜料或X线显影剂直接由体表注入体内而达到精确应用。此胶粘剂聚合迅速适用于穿透伤漏口迅速闭合。胶粘剂聚合后具有一定的柔韧性是医用胶粘剂所期望的特性,然而目前氰基丙烯酸酯类胶粘剂在这方面尚不能达到要求,其它如硅酮类胶粘剂虽然具备柔韧平滑的特点,但其粘合质量远不如氰基丙烯酸酯。另外还有很多因素可以影响氰基丙烯酸酯类胶粘剂的粘合力和持续期:如胶粘剂的类型和纯度、应用的技术、粘连组织的类型和表面的性质与状态以及代谢的情况。
3医用胶粘剂的粘合机理
当两个固体表面被一薄层液体分开并且两个固体表面又被液体层很好地润湿时,就会发生粘合(一种分子水平的粘合)。这是由于液体进入了固体表面的小缝隙,将其“锁住”之故。生物组织充分地具有这种粘合条件。α-氰基丙烯酸酯作为高度流动的液体,进入组织的孔隙中,聚合而固化。当然粘合强度依赖于组织形态及粘合材料的力学性质。胶粘剂与其底物质(生物组织或聚合物)发生化学反应而粘合,称为初级化学键粘合。初级化学键粘合,在医学应用中包括三种类型:烷基α-氰基丙烯酸酯类、聚氨酯类、环氧树脂类。天然胶粘剂中,茗荷介胶粘剂(茗荷介是一种贝属动物,由它制得的胶粘剂具有合成聚合物胶粘剂的特性)能快速聚合,在同样条件下比合成聚合物粘得更牢;纤维蛋白胶可用于皮肤接枝聚合,它的强度和吸收性能,以及较强的粘合强度归因于纤维蛋白凝块;另外血浆蛋白、胶朊等也可用来制胶粘剂。
4氰基丙烯酸酯类胶粘剂的应用研究
4.1 胶粘剂代替传统缝合技术的必要性
到目前为止,组织的再建仍然是以缝合为主要操作方法,但是有些部位是难以缝合的,再加上传统的外科手术缝合和器官组织的止血,不仅存在操作费时、需替代材料修复、增加手术和组织修补的困难,而且存在组织的炎性反应、感染、增生、破裂,甚至出现组织器官的损伤和不吸收等有害作用。如果能以胶粘剂代替传统的缝合,将是外科手术的一次革命。促使基础与临床学者去探索和研制一种理想的伤口快速胶粘剂来代替缝合。对氰基丙烯酸酯的组织粘合性能的发现及其对手术的可用性,为外科新的操作方式提供了可能。虽然这些胶粘剂在手术中应用的毒性作用目前认识尚不统一,但实验证明,大多数手术若用氰基丙烯酸高烷基酯如异丁酯、正辛酯等来完成,是可以被组织很好耐受的[9-12]
4.2 胶粘剂的应用研究
从1959年该胶粘剂被发现开始,不仅在制作方法和性能检测方面做了大量的研究和改进,而且在临床上得到广泛应用,几乎涉及到所有手术。
4.2 1 在单纯皮肤裂伤手术中的应用以往人们都采用清创、局麻、缝合的方法。但如果对一小手术,如此做法未免有些麻烦。吴本秀等采用涂抹伤口快速胶粘剂的方法来解决。经彻底清创后,不用麻醉、止血,术者利用左手食、拇指在距创缘0. 6~0. 8cm处轻轻按后,起着压迫止血的作用,并能使创缘合拢对齐,右手持备用的胶粘剂,滴于伤口处使其能将创口完全覆盖上。等2min后两手指即可慢慢交叉式松开,观察伤口未再出血,无裂开后覆盖纱布。如遇到创口深达肌肉或骨膜,且有明显活动性出者,应按常规彻底清创后,局麻,分别结扎出血点,深层组织对缝,不留死腔,皮肤层仍用上述方法粘合,术后根据创口部位深浅、污染程度、酌情给予相应处理。
4.2,2 在胸腔手术中的应用
开胸手术中因炎症粘连、瘤体过大及血运丰富和某些部位的损伤出血,其处理从来都是胸外科医生的一大难题。尽管一些先进的手术器材不断应用于临床,如现代化的电刀,激光和氩气刀,大大减少了术中的出血,但仍有部分病例由于粘连面广泛,剥离面血管丰富,单纯用电刀止血并不很理想,采用医用伤口快速胶粘剂为外科医生提供了一个全新的止血手段[15]。此胶粘剂是以α-氰基丙烯酸正丁酯为主要成分,经加入阻聚剂、增稠剂、增塑剂及稳定剂等配制而成的一种透明液体,其粘合的主要对象是软组织,在其与微量水分、血液、组织液混合后数十秒钟内,在创面固化成网状膜,使血液凝固,并产生较大的胶结强度,以达到封闭创面及粘合组织的目的,对解决缝合术难以奏效的广泛渗血、泄漏、瘘管微小间隙创面等有效。方法可以采用医用伤口快速胶粘剂直接滴胶法或加用明胶海绵、自体组织等间接粘合法。滴胶均匀瞬间粘合,固化一次成功,达到手术止血、防漏、粘合的良好效果,几乎无不良反应[14,15]
4.2.3在眼科手术中的应用
在眼科手术中,缝合术往往需要医生具备很好的技术,手术要求条件也很高,由于要对眼部进行局麻,如果麻醉不当,对眼的损伤将是很大的。并且在手术中,针缝法如果稍微不慎,这对眼的威胁将是无法估量的。如果采用粘合法,就会变得很方便了。氰基丙烯酸酯类胶粘剂由于有一定的毒性和刺激作用,在眼科手术中一般选择聚合热低的如正辛酯为佳。其用于眼科实验和临床主要可归为以下三类;(1)用于外伤伤口、变性穿通的粘合以及用于眼球感染、溃疡等。(2)用于粘合手术切口及处理术后并发症。(3)粘合异体材料及其它[8]。氰基丙烯酸酯类胶粘剂在眼科的应用以角膜疾病方面最为广泛。对于角膜小而不整齐的伤口,缝合后仍不能完全闭合,常有房水漏出,这种情况下使用胶粘剂是最佳选择。另外,角膜缘部分是眼科手术最常见的切口处,临床上将胶粘剂用于此部位已不罕见。应该指出,在角膜上应用胶粘剂,还要考虑胶粘剂下面是否有具抵抗力的细菌生长和角膜感染的发生,Cavanaugh等报道了三例在角膜应用胶粘剂后发生的角膜感染,他认为胶粘剂对组织的毒性作用、微生物的移地作用、应用治疗性接触镜和长期的广谱抗生素都可能促使粘合术发生角膜感染,而又被不透明的聚合物遮盖不易发觉,且其症状可能由于聚合物对眼组织的物理刺激作用而变的不透明,所以感染初期常不被发现[9,17]。如果胶粘剂能在聚合后仍保持透明将在眼科具有十分重要的意义,可惜氰基丙烯酸酯类胶粘剂的聚合后变成白色不透明状,这是它在眼科应用的一个缺点,但同时也是它今后可发展的一个方向。
4.2.4在其它方面的应用
除上述的几个方面以外,氰基丙烯酸酯类还可以应用于修补脑脊液鼻漏及颅内动脉瘤的加固及输卵管和肠瘘的粘堵。以往切口脑脊漏液的处理多采用局部换药、局部加压和加固缝合等方法,但由于漏口皮缘被脑脊液浸泡影响愈合能力,往往效果不佳,脑脊漏液易引起感染,应尽早封闭漏口;采用α-氰基丙烯酸正辛酯和α-氰基丙烯酸正丁酯及少量添加剂配伍而成的复合性高浓、高粘医用快速胶粘剂,可引起轻度的局部结缔组织增生,有助于漏口愈合。使用它具有方法简便、可靠、不遗留缝线、封闭漏口迅速可靠的优点,但是由于手术切口裂开脑脊液漏,常合并有颅内压增高,所以,有颅内压增高者,在进行脑脊液漏粘合修补的同时,应脱水降颅压治疗或进行脑室外引流,否则,伤口不易愈合,漏口易再裂开[14]。另外,氰基丙烯酸酯类胶粘剂还可以在气管、支气管切除成型术时使用。在手术时,对气管、支气管吻合口常常实行减张手术和胸膜包埋缝合,但有时邻近组织少而薄,缝合时针眼漏气,术后有时仍会有支气管瘘发生,我们如果应用胶粘剂涂抹于吻合口再用奇静脉处胸膜或邻近软组织与其粘合,再不用针缝在气管、支气管上,避免了吻合口瘘[15]。氰基丙烯酸酯类胶粘剂在牙科手术中的应用同样也大有前途。在这里,它是通过异氰酸基丙烯酸酯类胶粘剂自由基的键合反应而达到其粘合效用的[18]几丁质室修复兔颞骨内面神经缺损应用α-氰基丙烯酸酯医用胶固定颞骨内面神经切实可行 ,方法简便、省时,神经再生质量高[19]α-氰基丙烯酸正辛酯医用胶在美容外科中也有应用。
5 存在的问题与展望
α-氰基丙烯酸酯类粘合剂虽然应用广泛,与传统的缝合方式相比具有明显的优势,也逐渐被临床使用者所接受,但仍然存在着一些不可忽视的问题,如:①存在对活体组织的异物反应,妨碍组织愈合;②使用时聚合热易使粘接面组织受到损伤;③粘接部位弹性差,所能承受的器官表面张力的柔软性不够;④储存期短,易发生凝固,而且具有较强的刺激味和弱催泪性,粘接处有时发生白化现象。因此,在充分考虑到诸如粘接强度、固化物柔软性等因素后,用改性手段最大限度地降低其副作用是目前研究的热点。改性的重点在于提高以下性能:①吸收生物体组织的水分,快速固化,增强与组织间的密合;②固化后粘合部位具有一定的柔韧性;③缓解软组织吻合部位的应力集中;④粘合剂贮存稳定;⑤具有良好的生物相容性和生物可降解性。对于α-氰基丙烯酸酯,其单体中含有强吸电子基-CN和-COOR,2个基团的共同作用使其极易发生阴离子聚合,同时存在的活泼双键对自由基也相当敏感,所以不论是在制备过程中,还是在储存中都必须加离子性阻聚剂和自由基阻聚剂。目前最常用的离子性阻聚剂是二氧化硫,自由基阻聚剂是氢醌。另外,在合成过程中得到缩合物时,用酸冲洗可除去残余的水分而使稳定性大为提高。在改性方面,可通过改变酯基的结构来得到性质不同的α-氰基丙酸酯类,或采用共聚的方法引入合适的共聚单元以改进其性质。另一方面,开发新品种的化学粘合剂也是一个努力的方向。在这些方面的研究已有一定的进展,但尚未有正式商品上市。
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